Przebieg ulicy Wielkie Garbary w formie łuku to ślad biegnącej tędy dawnej ważnej drogi z Torunia przez Lubicz do Dobrzynia nad Wisłą i dalej na Ruś. Drogą tą (nazywaną dobrzyńską) od XIII w. wiódł trakt handlowy z hanzeatyckiego Torunia do Włodzimierza Wołyńskiego i Kijowa.
Łukowy przebieg ul. Wielkie Garbary omijał w ten sposób dawną podmokłą dolinę i obniżenie terenu będące przedłużeniem na północny-zachód tzw. stawu komtura.
Droga dobrzyńska wiodła od niezachowanej do dziś staromiejskiej Bramy Wysokiej (zwanej w średniowieczu też Bramą Dobrzyńską), a po lokacji Nowego Miasta Torunia w 1264 r. weszła w skład układu urbanistycznego tego miasta i odwzorowała się jako jedna z nielicznych ulic o przebiegu odbiegającym od regularnej szachownicy. Przeciwny kraniec ulicy prowadził do niezachowanej Bramy Garbarskiej.

Nazwa ulicy pochodzi wprost od dominujących tu od średniowiecza (jeszcze przed lokacją Nowego Miasta Torunia) garbarzy, a konkretnie czerwonoskórników - jednego z najbogatszych obok sukienników i piwowarów cechów rzemieślniczych Nowego Miasta. Ich urządzenia garbarskie ulokowane były nad Strugą Toruńską (Bachą), płynącą w kierunku Wisły na zapleczach domów przy południowo-zachodniej pierzei ulicy.
Po połowie XVI w. przejściowo na kilkadziesiąt lat wschodni odcinek ulicy zaczęto nazywać Junckergasse (pol. Pańska) lub Młyńską, jako że prowadziła do młynów usytuowanych na górnym przedzamczu dawnego zamku krzyżackiego.
Od poł. XVI w. zauważa się mniejszą liczbę garbarzy przy tej ulicy na korzyść piwowarów i rzeźników. Garbarze z kolei od tego czasu liczniej zaczęli osiedlać się przy ulicy Paulerskiej, odtąd zwanej Małymi Garbarami.