Ulica ta wywodzi się od dawnego traktu wychodzącego w kierunku Petersburga istniejącego mniej więcej od lat 40. XIX wieku. Jako, że najbliższym miastem na szosie był Radzymin, drogę tą nazywano Szosą Radzymińską, jednak odcinek na południe kolei obwodowej nosił nazwę Prawa Szosa. W 1890 roku obie ulice przemianowano na Radzymińską – była to wówczas główna droga wylotowa w kierunku Radzymina, Białegostoku i Wilna. W latach 1896-1901 wybudowano od ul. Stalowej do Marek i Radzymina kolej marecką, 17 kwietnia 1921 roku uruchomiono linię tramwajową wzdłuż Radzymińskiej do pętli na wysokości rogatek radzymińskich. Jako pierwsze pojechały tą trasą tramwaje linii 7.
W okresie od 1941 do 1945 ulica nazywała się Wilnaer Strasse (Wileńska). Po wojnie, w 1949 roku, straciła częściowo na znaczeniu po przebiciu al. Świerczewskiego, południowy odcinek zredukowano do klasy lokalnej ulicy, a północny włączono w nową drogę wylotową. W 1968 roku zlikwidowano linię tramwajową, a w 1974 roku kolej marecką. W 1992 roku w bieg ulicy włączono dawną ul. Generalską, tj. odcinek od Trockiej na północ, włączony w granice Warszawy w 1951 roku. W 2013 roku zaproponowana została realizacji linii tramwajowej wzdłuż ul. Radzymińskiej w dwóch wariantach – od ul. Kondratowicza przez ul. Bystrą do Marek oraz od ul. Stalowej przez ul. Cynową, celowość budowy będzie badana przez specjalistów.