Siedlce leżą w połowie drogi między Warszawą, stolicą Królestwa Polskiego, a Brześciem. Tędy biegła najkrótsza i najkorzystniejsza trasa do Moskwy (traktem brzeskim przez Mińsk i Smoleńsk), gdzie znajdowało się sławne Centralne Więzienie Przesyłkowe (Butyrki). Z Butyrek odsyłano katorżników w dalszą podróż — najczęściej w kierunku syberyjskiego Tiumenia. Wyrok katorgi lub zsyłki od lat 40-tych XIX wieku zaczął oznaczać zesłanie w głąb Rosji. Podobnie rzecz się miała z osądzeniem na oddział poprawczy. Jeśli wyrok opiewał karę od roku i 8 miesięcy do 3 lat i 4 miesięcy pozbawienia wolności, wysyłano osadzonych do więzień rosyjskich leżących bliżej Królestwa, np. do Charkowa; powyżej 3 lat i 4 miesięcy — do dalszych, np. do Archangielska.
W miarę rozwoju kolei żelaznych ugruntowała się pozycja więzienia siedleckiego w transporcie katorżników jako punktu etapowego lub półetapu. Wybudowane w latach 1841-1843 więzienie siedleckie stało się dla miasta i regionu prawdziwym symbolem powstań i ucisku politycznego, zmagań o wolność ujarzmionego narodu i terroru władz carskich. Już w 1846 r., a więc 2 lata po poświęceniu i oficjalnym oddaniu do użytku, zaczęło ono spełniać swoją niechlubną rolę. Tutaj więziono Panteleona Potockiego, przywódcę miejscowej szlachty podczas nieudanego ataku na Siedlce w czasie próby wywołania powstania w 1846 r.
Powstanie styczniowe było kolejnym etapem walki narodowowyzwoleńczej i związanych z nią represji władz okupacyjnych. Przez obszary Podlasia i wschodniego Mazowsza biegł bardzo ważny szlak komunikacyjny łączący Warszawę z Moskwą. Tędy przesyłano koleją wojsko i zaopatrzenie, a linią telegraficzną wiadomości. Władze carskie czyniły wszystko, aby utrzymać w swoim ręku ten strategiczny trakt, natomiast głównym zadaniem podlaskiej organizacji powstańczej było opanowanie ważniejszych miast leżących przy trakcie brzeskim, w tym także Siedlec. Pierwsi powstańcy znaleźli się w więzieniu już 23 stycznia 1863 r. Stało się to po nieudanym ataku na magazyny broni i zaopatrzenia 19 Kostromskiego Pułku Piechoty, stacjonującego w Stoku Lackim , miejscowości odległej od Siedlec 0 4 km. W więzieniu osadzono wówczas Władysława Rawicza, cywilnego naczelnika województwa podlaskiego, dowódców partyzanckich: Mikołaja Moritza, Aleksandra Olszewskiego, Władysława Czarkowskiego, Aleksandra Czarneckiego i wielu szeregowych uczestników powstania — zarówno biorących udział w zbrojnych potyczkach, jak też cywilnych konspiratorów.
W okresie wzmożonej walki władzy carskiej z unitami podlaskimi więzienie szybko zapełniono tymi bojownikami o polskość i własną wiarę. Przez 6 tygodni, mimo represji, w więzieniu rozbrzmiewały modlitwy i religijne pieśni. Do więzienia unici dostawali się przede wszystkim za opór przeciw rosyjskim działaniom zmierzającym do likwidacji unii, a także za łamanie różnych nakazów władz carskich — takich jak obowiązek chrzczenia unickich dzieci w cerkwi czy organizowanie pochówku zmarłych w obrządku prawosławnym.
Po unitach w więzieniu siedleckim znaleźli się aresztanci polityczni, a zwłaszcza rewolucjoniści z 1905-1907 roku. Wśród nich widnieją nazwiska Feliksa Dzierżyńskiego i Antoniego Anusza, chłopskiego syna, działacza PPS, późniejszego posła na Sejm w niepodległej Rzeczypospolitej. Represje wzrosły po załamaniu się powstania moskiewskiego i ponownym wprowadzeniu w grudniu 1905 r. stanu wojennego w Królestwie Polskim, kiedy to dyrektor Departamentu Policji zarządził likwidację na terenie Siedlec i guberni organizacji rewolucyjnych (PPS, SDKPiL, Bund). Gubernator Szykałow zarządzał często zbrojne wyprawy. Do końca stycznia 1906 r. aresztowano i osadzono w więzieniu siedleckim około 300 osób . Gubernator siedlecki w wydanym 17 marca 1906 r. okólniku polecił otaczać ścisłym nadzorem policyjnym osoby podejrzane o prowadzenie działalności politycznej, a agitatorów poddawać natychmiastowej karze więzienia.
Udany zamach na policmajstra Golcewa wywołał konsternację wśród miejscowych rosyjskich urzędników. Policja przystąpiła natychmiast do przeciwdziałania, zamykając w więzieniu po masowych rewizjach 182 osoby . Rozbicie działalności politycznej w Siedlcach, po którym ruch robotniczy nie podniósł się aż do wybuchu 1 wojny światowej, spowodowała krwawa rozprawa z rewolucjonistami z 1908 r. Była ona następstwem nieudanego zamachu na pocztę w Sokołowie 9 stycznia 1908 r. Na skutek zdrady jednego z bojowców, Michała Wolgemunta, aresztowano 11 osób, które po wstępnym przesłuchaniu w budynku policji w Sokołowie odesłano do więzienia. Wolgemunt nie wytrzymał bicia i wydał wszystkie znane mu osoby uczestniczące w konspiracji (ok. 90 osób).
Rok 1915 zamknął rosyjskie panowanie w Królestwie Polskim. W maju tegoż roku sytuacja militarna Rosji znacznie pogorszyła się na skutek przełamania frontu rosyjskiego pod Gorlicami. Z Królestwa ewakuowano administrację carską. Do 26 lipca 1915 r. z Siedlec wywieziono wszystkie urzędy (oprócz magistratu miasta i policji), w tym i więzienie z przestępcami kryminalnymi z większymi wyrokami i wszystkimi aresztantami politycznymi. W nocy z 11 na 12 sierpnia wycofały się pod naporem sił niemieckich ostatnie oddziały rosyjskie. Wraz z odwrotem wojska odeszła władza carska, która nie miała już nigdy na te tereny powrócić.
