W 1568 roku Tarnogrodzianie zbudowali drewniany kościół pod wezwaniem Świętego Ducha, zwany szpitalnym. Był to pierwszy kościół w Tarnogrodzie, choć nie parafialny. Następnie, również z drewna, wzniesiono świątynię parafialną, do której już został skierowany kapłan, mimo że, formalnie parafia została erygowana przez biskupa przemyskiego, Wawrzyńca Goślickiego, aktem erekcyjnym parafii tarnogrodzkiej, wydanym w Brzozowie, dopiero 23 stycznia 1598 roku. Wcześniej jednak Jan Zamoyski wydał przywilej fundacyjny dla parafii i zapewnił jej uposażenie.

Ten drugi kościół, a pierwszy parafialny, spłonął w 1629 roku w samą procesję Bożego Ciała. Mianowany przez władze proboszczem ks. Andrzej Kłopocki sumptem Tomasza Zamoyskiego, własnym i parafian w latach 1632-1634 wystawił kościół z drewna, który odznaczał się piękną architekturą i bogato wyposażonym wnętrzem. Poświęcenia dokonał bp Zachariasz Nowoszycki, sufragan lwowski, z uposażenia biskupa przemyskiego - Szołdrskiego. Kościół poświęcono Przemienieniu Pańskiemu, św. Annie, św. Andrzejowi Apostołowi i św. Wawrzyńcowi w 1636 roku. Kościół ten przetrzymał burze dziejowe takie jak: najazdy Kozaków, Tatarów, Węgrów i Szwedów.

Ponieważ drewniana świątynia nie dawała gwarancji trwałości i bezpieczeństwa, na wniosek biskupa przemyskiego, miejscowy proboszcz ks. Józef Łysakowski rozpoczął w 1750 roku budowę nowego kościoła murowanego. Planów dostarczył mu architekt Merettini, który zbudował wokół Lwowa budowle sakralne i świeckie. Część świątyni, tzn. zakrystię od strony północnej, prezbiterium i kaplicę Matki Bożej od strony południowej, zbudowano do roku 1764. W tym też roku rozebrano poprzedni kościół. Cała nawa została skończona za ks. infułata Baltazara Dulewskiego w latach 1771-1778. Kościół, w stylu barokowym, z pięknymi kapitelami z piaskowca wewnątrz i zewnątrz, z kamiennymi lampionami na frontonie, otrzymał tytuł Przemienienia Pańskiego. W kościele znajduje się wielki manierystyczny ołtarz z II połowy XVII wieku. Sprowadził go do Tarnogrodu ks. Dulewski w 1783 roku z Kolegiaty Zamojskiej. Jest on pierwszym ołtarzem Katedry Zamojskiej, wykonany w Zamościu w 1635 roku na zamówienie samego kanclerza Jana Zamoyskiego. Ołtarz - według projektu B. Morando - polichromowany i złocony, wykonał z drewna sztukator F. Moller. Jego złocenie zakończono w 1782 roku. W polach znajdują się obrazy Boga Ojca, Przemienienie Pańskie - piękna kopia obrazu Rafaela - oryginał znajduje się w Bazylice św. Piotra w Rzymie, zaś na zasuwie jest Zwiastowanie, które wskazuje na Murilla - oryginał w Sewilli, oraz dwa boczne oryginalne obrazy na desce: św. Jan Ewangelista i św. Jan Chrzciciel. Obrazy zostały zamówione przez kanclerza Jana Zamoyskiego w 1601 roku.