Koncepcja szpitala jako zakładu o funkcji wyłącznie leczniczej datuje się na ziemiach polskich od czasów porozbiorowych. W Poznaniu natomiast fatalny stan szpitalnictwa, już w początkach Prus Południowych spowodował utworzenie społecznego komitetu, który wraz z władzami miejskimi zamierzał zbudować pierwszą  lecznicę cywilną. Mimo zgromadzenia znacznych funduszy, po 1815 roku możliwość urzeczywistnienia planów ustała. Zawiązał się jednak nowy społeczny komitet budowy szpitala, składający się wyłącznie z Polaków. Na honorową patronkę komitetu wybrano żonę namiestnika Wielkiego Księstwa Poznańskiego Antoniego Radziwiłła, księżnę Ludwikę - kuzynkę króla Fryderyka Wilhelma III. To zapewne za jej sprawą budową poznańskiego szpitala zainteresował się pruski król. Po wizycie w paryskim szpitalu Hôtel Dieu, widząc poświęcenie z jakim oddają się służbie chorym pielęgniarki zakonne ze zgromadzenia Sióstr Miłosierdzia, król zapragnął by Siostry objęły opieką również chorych w mającej powstać lecznicy poznańskiej.
Po wielkiej akcji składkowej w latach 1821-1822, na którą odpowiedziała  niemal wyłącznie ludność polska, a hrabia Edward Raczyński ofiarował olbrzymią w owych czasach sumę 20 000 talarów - zgromadzono fundusz pozwalający na uruchomienie szpitala.
W dniu 1 stycznia 1823 roku nastąpiło otwarcie Szpitala Sióstr Miłosierdzia - pierwszego i przez pewien czas jedynego cywilnego zakładu leczniczego w Poznaniu. Fundusze na utrzymanie lecznicy pochodziły z różnych źródeł, natomiast tzw. łóżka etatowe były utrzymywane z subwencji państwowych i dodatku z kasy prowincjonalnej. Szpital prowadziły Siostry Miłosierdzia Szarytki ze zgromadzenia Św. Wincentego a Paulo. Szpital umieszczono w starym gmachu poklasztornym przy Placu Bernardyńskim.
W swojej historii placówka zmieniała wielokrotnie swoją nazwę - początkowo Instytut Chorych, następnie - Instytut Sióstr Szarych, Instytut Sióstr Miłosierdzia, Szpital Przemienienia Pańskiego, Szpital Wojewódzki im. Pawłowa, Collegium Pawłowa, Państwowy Szpital Kliniczny nr 1 AM im. Pawłowa. W 1992 roku nadano nazwę Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny nr 1 Przemienienia Pańskiego AM w Poznaniu, a od 2007 roku placówka nosi dzisiejszą nazwę: Szpital Kliniczny Przemienienia Pańskiego Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu.
Początkowo Szpital posiadał dwie sale chorych oraz 4 separatki i liczył w sumie 30 łóżek. W miarę upływu czasu Szpital rozbudowywano, przybywało łóżek. W okresie działań wojennych w 1945 roku ośrodek doznał poważnych zniszczeń. Zostały one jednak szybko usunięte i już w roku 1946 Szpital jako jeden z pierwszych podjął działalność. W roku 1950, roku utworzenia Akademii Medycznej, placówka został włączona do Uczelni jako baza łóżkowa z trzema klinikami: I Kliniką Chirurgii Ogólnej, I Kliniką Chorób Wewnętrznych i Kliniką Okulistyczną.
Obecnie Szpital posiada 14 Oddziałów w 3 lokalizacjach: przy ul. Długiej 1/ 2, ul. Szamarzewskiego 82/84 i os Rusa 25 A. Rocznie w Szpitalu hospitalizowanych jest ponad 35 tysięcy pacjentów, a lekarze udzielają ponad 100 tysięcy porad ambulatoryjnych. Placówka dysponuje także 11 salami operacyjnymi, 28 poradniami i 20 salami dydaktycznymi. Nie do przecenienia jest także wyjątkowy kapitał ludzki, którego praca przyczyniała się i nadal przyczynia się do rozwoju Szpitala Klinicznego Przemienienia Pańskiego UM w Poznaniu.