Pierwotny kościół franciszkański w Radomsku został wzniesiony z drzewa przez księcia sieradzkiego Leszka Czarnego po lokacji miasta, która odbyła się w 1266 r. Za budowniczego kościoła jest też uznawany Władysław Łokietek (XIV wiek). W latach 1382 i 1384 w klasztorze odbyły się zjazdy szlacheckie. Tu także miała dojść do skutku przedwstępna umowa spisana w sprawie zawarcia małżeństwa Królowej Jadwigi z Jagiełłą. Na skutek częstych pożarów i wojen, jakie przechodziło miasto, klasztor został tak zniszczony, że zakonnicy musieli go opuścić i udać się do Brzeźnicy.

W r. 1543, staraniem królowej Bony, kościół został odbudowany, a klasztor na nowo zbudowany. W r. 1651 pożar zniszczył klasztor już po raz szósty. W latach 1728-37 ówczesny gwardian, o. Gordian Wąsowski wybudował klasztor murowany. Po rozbiorach Polski Księstwo Sieradzkie, a więc i Radomsko zagarnęły Prusy. Rząd pruski w 1800 r. skonfiskował znaczną część dóbr klasztornych, a zakonnikom na utrzymanie wyznaczył pensje. Po utworzeniu w roku 1807 Księstwa Warszawskiego, a po kongresie wiedeńskim (1815) Królestwa Kongresowego, Radomsko znalazło się w granicach Królestwa, a więc pod panowaniem Rosji carskiej.

W 1864 r. rząd carski w odwecie za Powstanie Styczniowe skasował klasztor, a budynki zajął na urzędy państwowe. Do obsługi kościoła pozostawiono tylko jednego kapłana. Był nim o. Antoni Gąsiorowski. Gdy 30.03.1874 roku zmarł o. Gąsiorowski, kościół obsługiwał kapłan diecezjalny.

Pod koniec I wojny światowej, gdy część terenów Królestwa Polskiego zajęły wojska austriackie, jeszcze w połowie sierpnia 1918 roku udało się franciszkanom przybyłym z Galicji odzyskać kościół i część klasztoru. Pierwszym gwardianem odzyskanego klasztoru był o. Romuald Wojtal. Razem z nim byli o. Korneli Czupryk i o. Augustyn Hamielec. Resztę pomieszczeń klasztornych udało się franciszkanom odzyskać dopiero w 1936 roku.

Kościół radomszczański przeszedł w latach siedemdziesiątych dość gruntowny remont. Dokonano bowiem wzmocnienia fundamentów, ankrowania ścian, pokrycia dachu miedzianą blachą, wymieniono instalację elektryczną i odnowiono polichromię. Wcześniej zainstalowano nowe duże organy. Czytaj więcej: organy w Kościele Franciszkanów w Radomsku.

Ze względu na cieszący się czcią wiernych obraz Matki Bożej z Dzieciątkiem Jezus dnia 10 października 1991 roku bp Stanisław Nowak nadał kościołowi rangę sanktuarium Najświętszej Maryi Panny Bolesnej i dokonał poświęcenia Dróżek Matki Bożej Bolesnej umieszczonych w murze przylegającym do dziedzińca przykościelnego.
W połowie lat dziewięćdziesiątych urządzono kaplicę Miłosierdzia Bożego w pomieszczeniu znajdującym się przy wejściu na krużganki klasztoru. Od szeregu lat klasztor w Radomsku służył jako dom formacyjny. Od 1 października 1996 roku do 20 września 2006 roku był miejscem odbywania junioratu braci zakonnych.