W 1621 roku Przeworsk stał się prywatnym miastem rodu Lubomirskich. Powodem tej zmiany było małżeństwo Zofii Ostrogskiej z Sebastianem Stanisławem Lubomirskim, który piastował wówczas urząd wojewody krakowskiego i ruskiego. Jego śmierć zapieczętowała przypisanie miasta jednemu z jego synów – Jerzemu Sebastianowi Lubomirskiemu.

Budowę pałacu rodu Lubomirskich w Przeworsku zawdzięcza się księżnej Izabeli z Czartoryskich Lubomirskiej, pani na Łańcucie. Ze względu na bliskie położenie Łańcuta, dobra przeworskie były wymarzonym miejscem na rezydencję ulubionego wychowanka księżnej marszałkowej – Henryka Lubomirskiego.

Budynek obecnego pałacu z inicjatywy ks. Henryka Lubomirskiego powstał na miejscu istniejącego tu późnorenesansowego dworu obronnego, nadając mu kształt niewielkiego pałacyku o cechach angielskiego klasycyzmu. Prace budowlane przy pałacu początkowo prowadził, nadworny architekt księżnej Izabeli Lubomirskiej Jan Griesmayer, a dokończył Piotr Aigner oraz sztukator Fryderyk Bauman, który projektował dekoracje wnętrz. Pałac, którego budowę zakończono ok. 1807 r., w połowie XIX w. został rozbudowany według projektów Feliksa Księżarskiego i zyskał obecny kształt architektoniczny. W 1829 roku sławny polski generał Józef Bem opracował i zainstalował w pałacu Lubomirskich w Przeworsku nowy system ogrzewania.

Do 1939 roku w pałacu Lubomirskich w Przeworsku znajdowało się wiele prawdziwych i drogocennych dzieł sztuki, które po wybuchu II wojny światowej zostały zagarnięte przez Niemców (19 wyjątkowo cennych obrazów). Rosjanie zaś dokończyli kradzieży pałacu z pozostałych wartościowych rzeczy w tym m.in. kolekcję numizmatyczną liczącą ponad 5 tysięcy pozycji. Podstawę przeworskich zbiorów stanowiła galeria obrazów, kolekcja rzeźb, zbrojownia oraz archiwum rodowe. Ponadto zgromadzono tam liczne pamiątki historyczne, bogaty zbiór mebli i cenne brązy. W l. 1869 - 1870 znaczna część muzealiów przeworskich (m.in. galeria obrazów i zbrojownia) została przeniesiona do Muzeum Lubomirskich we Lwowie, które było połączone z Zakładem Narodowym im. Ossolińskich. Stało się tak z inicjatywy ks. Henryka Lubomirskiego - kuratora Ossolineum. Okazała biblioteka, która przyniosła chlubę pałacowi, dziś wzbogaca księgozbiór Ossolineum we Wrocławiu. W 1948 na mocy aktu wydanego przez Ministerstwo Kultury i Sztuki, ponad 300 najbardziej interesujących eksponatów przejął wcześniej utworzony Państwowy Ośrodek Muzealny w Łańcucie.

Przez kilka dziesięcioleci po zakończeniu II wojny światowej pałac i pozostałe budowle zespołu pełniły różnorodne funkcje jako siedziby urzędów i instytucji publicznych oraz jako mieszkania dla repatriantów. W początku lat 70. XX wieku przeprowadzono kapitalny remont pałacu przeznaczając go na cele muzealne. W roku 1974 utworzono wielodziałowe muzeum państwowe pod nazwą Muzeum – Pałac Lubomirskich.