Na miejscu obecnego pałacu znajdowały się wcześniej dwie kamienic, istniejące od XIV w., a w XV w. rozbudowane. W południowej części była to kamienica Wilkowiczowska (od nazwiska kupców krakowskich Wilkowiców, którzy byli jej właścicielami przez cały XVII w.), w XVII w. przebudowana w stylu barokowym (pozostały z niej elementy kamieniarki, m.in. portale w oficynie). W północnej części pałacu (w narożu ulic) znajdowała się kamienica Wosińskich, w XVII w. nadbudowana o drugie piętro. W początku XVIII w. obie kamienice popadły w ruinę.

Do ich połączenia i przebudowy doszło na początku lat 40. XVIII w. (prace wzmiankowane są pod datą 1744) na potrzeby opactwa cystersów w Jędrzejowie. Zakonnicy byli właścicielami znajdujących się tu wcześniej zrujnowanych kamienic od 1732. Projekt przebudowy niesłusznie przypisywano Franciszkowi Placidiemu, faktycznie jednak prowadzili ją architekci zatrudnieni przy przebudowie kościoła w Jędrzejowie. W wyniku przebudowy powstał jednolity, dwupiętrowy budynek z zachowaną do dziś główną fasadą z portalem oraz klatką schodową ze stylowymi balustradami. Z renowacji prowadzonej w pierwszej połowie XVIII wieku pod kierunkiem Franciszka Placidiego, pochodzi późnobarokowy, dynamiczny w swej postaci portal z charakterystycznym motywem atlantów podtrzymujących belkowanie.W 1784 właścicielem kamienicy został Hugo Kołłątaj, dla którego prawdopodobnie Dominik Oesterreicher wykonał malowidła ścienne na pierwszym piętrze.

W 1791 dom przeszedł w ręce rodziny Benoë, a później stał się własnością Wielogłowskich. Wykonano nowy wystrój części wnętrz pierwszego piętra. W 1814 przekształcono pomieszczenia drugiego piętra skrzydła północnego na cele mieszkalne.

W 1817 kamienica została kupiona przez rodzinę Popielów. W ich czasach wykonano restaurację budynku, który odtąd zaczęto nazywać Pałacem Popielów. Po przejęciu domu przez Konstantego Popiela w XIX wieku do portalu dodano herb Sulima. Paweł Popiel (właściciel kamienicy od 1835 do 1892) zorganizował tu salon będący jednym z głównych ośrodków życia towarzyskiego i kulturalnego Krakowa – odbywały się tu wówczas popularne spotkania czwartkowe. W pałacu znajdowała się wówczas bogata biblioteka, galeria obrazów i archiwum Popielów, a w latach 1858–1873 przechowywano tu zbiory Towarzystwa Naukowego Krakowskiego. Po śmierci Pawła Popiela większość jego zbiorów przeniesiono w inne miejsca. W latach międzywojennych współwłaścicielami, a następnie właścicielami pałacu stali się członkowie rodziny Rostworowskich (w latach 20. XX w. na parterze pałacu mieszkał Karol Hubert Rostworowski).

W latach 90. XX w. przeprowadzono jego remont konserwatorski, kolejne prace remontowe prowadzono w XXI w.