Siedzibą Muzeum jest najstarsza murowana kamienica w Sieradzu, która powstała w końcu XVI w. lub na początku XVII w. Muzeum powstało w 1937 r. W 1940 roku kamienica została przebudowana i wyremontowana. Zasłużoną postacią w rozwoju muzeum była Zofia Neymanowa - kustosz i kierownik muzeum od 15 czerwca 1948 r. do końca 1976 r. W tym czasie powiększono muzeum o dwie kamienice w Rynku i udostępniono wystawy stałe do zwiedzania, a ilość eksponatów wzrosła do ponad 40000 zabytków. Obecnie Muzeum posiada wystawy stałe obrazujące dzieje pow. sieradzkiego w zakresie archeologii, historii, historii sztuki i etnografii. Ten ostatni dział obejmuje także Sieradzki Park Etnograficzny mieszczący się przy ul. Grodzkiej. W Tubądzinie mieści się w Muzeum Walewskich - oddział Muzeum Sieradzkiego utworzony 25 października 1984 r.

Muzeum posiada również bibliotekę naukową i dział oświatowy. Organizuje i sprowadza liczne wystawy czasowe cieszące się dużym zainteresowaniem.