Za założyciela szkoły uznaje się ks. prał. Melchiora Juścińskiego, proboszcza Parafii Św. Mikołaja w Hrubieszowie (1910-1947). Kanonika Kapituły Zamojskiej i Honorowego Obywatela miasta Hrubieszowa. Jako prezes Rady Szkolnej Powiatowej zorganizował on w 1918 r. ośmioklasowe Gimnazjum Męskie i Żeńskie w Hrubieszowie (wybrał także patrona). W 1932 r. po reformie szkolnictwa Gimnazjum przekształcono na Państwowe Gimnazjum i Liceum im. ks. Stanisława Staszica w Hrubieszowie. Od roku szkolnego 1948/1949 zrezygnowano z koncepcji 8-klasowej szkoły powszechnej, wprowadzając 7-klasową, a na jej bazie rozbudowując sieć szkół średnich ogólnokształcących (łącznie 11 klas). W 1954 r. wprowadzono obowiązek noszenia tarcz, przypiętych do stroju (koloru niebieskiego). Od roku szkolnego 1966/1967 Ministerstwo Oświaty poleciło dokonanie podziału 11-letnich szkół ogólnokształcących, tworząc z nich 8-klasowe szkoły podstawowe oraz 4-klasowe licea ogólnokształcące. Od tego momentu aż do następnej reformy w roku 1999, LO działało samodzielnie. Od roku 1999 szkoła działa pod obecną nazwą Zespółu Szkół Nr 2 w Hrubieszowie, prowadząc jednocześnie gimnazjum.
Szkoła mieści się w budynku dawnego klasztoru dominikańskiego przy kościele Św. Mikołaja w Hrubieszowie (zlikwidowanego w 1819 r.). Klasztor obejmował go dwoma ramionami od strony południowej i wschodniej, łącząc się od południa przejściem nadwieszonym na arkadzie. Budynki klasztorne zostały przebudowane i adaptowane (wg projektu Hiacynta Dąbrowskiego) na cele szkolne ok. 1827 r. (usunięto sklepienia, zmieniono podziały zewnętrzne i poszerzeno otwory okienne). Przekształcony ponownie w roku 1921, kiedy to przybrał kształt litery L, z nowym skrzydłem od strony wschodniej. Budynek posiada dachy dwuspadowe, kryte blachą.