Nazwę Bahnhofstr. nadano jej w 1841 r. mimo, że nie dochodziła jeszcze wtedy do pierwszego wrocławskiego dworca przy ul. Małachowskiego. Prowadziła wtedy od Podwala do ul. Kościuszki. Przedłużenie do obecnej ul. Piłsudskiego nastąpiło dwadzieścia lat później w 1860 r. Nowa część była już częściowo zabudowana, a w swym końcowym biegu przecinała stary cmentarz żydowski. W czasie wojny najbardziej ucierpiał odcinek między ul. Piłsudskiego i ul. Kościuszki, a pojedyncze ocalałe kamienice rozebrano po wybudowaniu bloków po obu stronach ulicy.

Ulica powstała w 1861 r. i w początkowym fragmencie pokrywała się z dawną drogą biegnącą ukośnie od ul. Kościuszki do ul. Małachowskiego, wzdłuż muru cmentarza żydowskiego. Ulicę zabudowano głównie kamienicami czynszowymi. Patronem został Heinrich Theodor Claassen (1774-1845), bogaty wrocławianin, który ufundował dom dla starców przeniesiony później na pl. Powstańców Wielkopolskich.

W czasie wojny zniszczone zostały cztery kamienice na zachodniej stronie ulicy. Po wojnie zmieniono nazwę ulicy na Gwarną, zapewne z racji bliskości Dworca Głównego. W miejscu cmentarza żydowskiego zlikwidowanego jeszcze przez Niemców powstały korty tenisowe.

Ulica w kształcie, w jakim możemy ją częściowo podziwiać do dzisiaj powstała dopiero w drugiej połowie XIX wieku. Wcześniej była to zwykła polna droga, rzadko zabudowana wiejskimi domami, za którymi ciągnęły się rozległe ogrody. Właśnie od tych ogrodów wzięła się przedwojenna nazwa ulicy – Gartenstrasse (Ogrodowa). Nazwę tą wprowadzono oficjalnie w 1823 r., lecz we wcześniejszych wiekach można spotkać także inne nazwy. Odcinek od ul. Grabiszyńskiej do ul. Stawowej zwano Wielkim Wygonem (Große Anger), a od ul. Stawowej do ul. Dworcowej Nowym Wygonem (Neue Anger) później określany jako Angergasse. Ten ostatni odcinek nosił też czasowo nazwę Am Oberschlesischen Bahnhof lub Am Hauptbahnhof (sam plac przed Dworcem Głównym). Jakby tego było mało to do 1906 r. do Gartenstr. zaliczana była także obecna ul. Gabrieli Zapolskiej. Szybki rozwój ulicy nastąpił po wyburzeniu przez Francuzów fortyfikacji miejskich w 1807 r., a następnie przez wybudowanie w połowie XIX w. najpierw Dworca Górnośląskiego, a następnie Dworca Głównego. Ulica stała się reprezentacyjną arterią Przedmieścia Świdnickiego. W rejonie dworca powstawały hotele (Kronprinz, Nord, Vier Jahreszeiten), ośrodki kulturalne (Dom Koncertowy, obecny Teatr Polski, kino Capitol), urzędy (Śląski Sejm Krajowy, Dyrekcja Kolei).

W czasie II wojny światowej zabudowa ulicy została w znacznym stopniu zniszczona. Luki w zabudowie zaczęto uzupełniać już w latach 50. i 60. na północnej stronie ulicy i w rejonie placu Legionów. W 1961 r. ulicę przedłużono od pl. Legionów od pl. Orląt Lwowskich.
Przez pierwsze dwa powojenne lata ulica nosiła przetłumaczoną niemiecką nazwę czyli była to ul. Ogrodowa. W kwietniu 1947 r. patronem ulicy został Karol Świerczewski (1897-1947), generał, działacz komunistyczny, zabity 28 III 1947 r. przez oddział UPA pod Jabłonkami w Bieszczadach. Od 1992 r. patronem jest marszałek Józef Klemens Piłsudski (1867-1935), pierwszy Marszałek Polski, mąż stanu, Naczelnik Państwa, dwukrotny premier II RP.