W południowym fragmencie katedry znajduje się Kaplica Piastowska, zbudowana na przełomie XV i XVI wieku. W jej centralnej części umieszczono nagrobek Jana Dobrego, ostatniego z opolskiej linii Piastów, który sfinansował budowę dawnej Kolegiaty św. Krzyża, a dzisiejszej katedry. Zmarł on w 1532 r. i został pochowany w kościele, w nawie głównej. W II połowie XVI w. wzniesiono mu marmurowy sarkofag. W 1998 r. dokonano ekshumacji księcia, a rok później przeniesiono jego szczątki do obecnego miejsca spoczynku. Nagrobek przedstawia zmarłego Jana Dobrego. U jego stóp znajduje się herb Piastów Opolskich, przedstawiający orła z rozpostartymi skrzydłami. Ponad nagrobkiem znajduje się epitafium Jana Dobrego, wykonane w stylu renesansowym w czerwonym marmurze. Przedstawia ono herb Piastów Opolskich z nałożonym na niego hełmem, z którego rozchodzą się labry, otaczające tarczę herbu. Poniżej widnieje napis w łacinie, który po przetłumaczeniu na język polski głosi: „27 marca 1532 roku zmarł wielmożny i sławny książę Jan, ostatni książę śląski w Opolu, Głogówku i Raciborzu wielce pobożny i szczodrobliwy wobec Boga i ludzi. Amen.” Po obu stronach epitafium umieszczono flagi Polski i Opola.

Naprzeciw nagrobka Jana Dobrego zlokalizowano późnogotycki tryptyk z 1519 r., sprowadzony do katedry z Kostowa w 1965 r. W 2008 r. poddany został konserwacji. W centralnej części tryptyku znajdują się figury Matki Boskiej z Dzieciątkiem oraz św. Barbary i św. Katarzyny. Na awersie skrzydeł widnieją obrazy św. Jana Chrzciciela i św. Jana Ewangelisty, natomiast rewers stanowią wizerunki św. Piotra i św. Pawła. Po lewej od strony tryptyku umieszczono epitafium ks. dz. Jerzego Stefecjusza, pochowanego w podziemiach świątyni. Innym obiektem w Kaplicy Piastowskiej jest popiersie Jana Pawła II, wykonane przez Holendra Gustina Kesera.

Na ścianie zachodniej kaplicy umieszczono tablicę w hołdzie powstańcom śląskim i patriotom, na której czytamy: „W 75. rocznicę III Powstania Śląskiego 1921, żołnierze Armii Krajowej i społeczeństwo Opolszczyzny – 1996. W hołdzie ludowi śląskiemu za zachowanie mowy, wiary i przywiązania do polskiej macierzy”. Tablicę zwieńcza orzeł w koronie. Po drugiej stronie nagrobka Jana Dobrego, na ścianie umieszczono także tablicę upamiętniającą Tadeusza Podkówkę, jak czytamy: „(…) wybitny leśnik, naukowiec i wynalazca, niestrudzony orędownik sprawy katyńskiej (…)”, a także urny upamiętniające ofiary zbrodni katyńskiej z prośbą do Maryi o wspomożenie w modlitwach za nie. Na ścianie południowej widnieje tablica dziękczynna związku NSZZ „Solidarność” z 2010 r. Na ścianie północnej oglądamy natomiast drzewo genealogiczne Piastów opolskich. Całość uzupełniają dwa barwne witraże, przedstawiające zabytki Opola, m.in.: katedrę, Ratusz i Wieżę Piastowską.