Szkoła otworzyła swe podwoje 7 października 1921 r. To pierwsze Państwowe Gimnazjum Żeńskie w Lublinie od chwili powstania borykało się z olbrzymimi trudnościami lokalowymi. Dopiero w 1933 roku, po trzykrotnych przeprowadzkach, Gimnazjum im. Unii Lubelskiej otrzymało gmach przy ul. Narutowicza 12. Niestety, już 15 listopada 1939 r. na mocy rozporządzenia władz niemieckich formalnie Szkoła przestała istnieć. W tych dramatycznych czasach nauka odbywała się na tajnych kompletach. W lubelskiej "Unii" świadectwa maturalne uzyskało wówczas 35 absolwentów. W latach 1944-1947 zajęcia szkolne prowadzono w budynku bursy przy ul. Archidiakońskiej. Od 1950 r. gimnazjum funkcjonowało w pałacyku Tarłów (obecnie Wojewódzki Dom Kultury). W 1966 r. szkoła, już jako III Liceum Ogólnokształcące im. Unii Lubelskiej w Lublinie, została przeniesiona do obecnego gmachu, w którym mieściła się Szkoła Podstawowa nr 12, przy pl. Wolności 4. Pierwszym organizatorem"Unii" był zasłużony dla oświaty lubelskiej ks. Kazimierz Gostyński, zaś jej pierwszym przełożonym Marceli Opitz. W sierpniu 1922 r. obowiązki przełożonej powierzono Róży Marczewskiej, absolwentce paryskiej Sorbony. Pełniła je przez 7 lat. We wrześniu 1929 r. stanowisko to objęła Ludmiła Madlerowa. Rok później na czele Szkoły stanęła Jadwiga Firewiczowa. Kolejną przełożoną (w roku szk. 1936/37) była Elżbieta Andrzejewska-Gałecka, zaś od 1937 r. Janina Mally. W 1948 r. Gimnazjum im. Unii Lubelskiej zostało przekształcone w jedenastolatkę, której dyrektorem mianowano Mieczysława Koszałkę. Od 1950 r. "Unią" kierował Tadeusz Szymański, w latach 1972-1990 Stefan Maleska, od 1990 r. do 2010 r. dyrektorem była Anna Suszyna. Od 1 września 2010 r. funkcję tą objął Grzegorz Lech. Za