Uliczka swą nazwę - Karlstr. - pamiętniającą pobyt we Wrocławiu cesarza Karola IV, otrzymała dopiero w XVIII wieku. Biegła ona wtedy od ul. Krupniczej do ul. Świdnickiej (dziś południowy pas trasy W-Z) za wewnętrznymi murami miejskimi tuż przy starej fosie zwanej Czarną Oławą (Schwarze Ohle). Wcześniej zaliczana była do sterfy miasta zewnętrznego zwanego Pod Słodownikami. Pod koniec XVII i XVIII wieku zmienił się charakter ulicy. Dawne drewniane domki nad fosą i ogrody były stopniowo zastępowane rezydencjami bogatych urzędników i wojskowych. Po podniesieniu Wrocławia do rangi jednej ze stolic Prus przy Karlstr. zaczęła się rozwijać dzielnica rządowa. Najważniejszą budowlą przy tej niewielkiej ulicy był oczywiście dawny pałac Spätgenów przekształcony przez Fryderyka Wielkiego na pałac królewski. Jednak już w pierwszwj połowie XIX wieku głównie za sprawą Żydów w większości domów znajdowały się sklepy i warsztaty. Kolejne wielkie zmiany w wyglądzie ulicy planowano już w latach dwudziestych XX wieku. Miały one polegać na likwidacji zaułków powstałych w miejscu zasypanej w XIX w. Czarnej Oławy i utworzeniu w ich miejscu szerokiej drogi. Na realizację tych planów przyszło jednak jeszcze poczekać kilkanaście lat.

Zniszczenia wojenne nie ominęły niestety i tego rejonu. Z gęstej zabudowy między wąskimi zaułkami pozostała tylko kupa gruzu i puste place. Do 1945 r. dawna Karlstr. nosiła nazwę ul. Karola. W tym roku patronem ulicy został Kazimierz Wielki (1310-1370), ostatni król Polski z dynastii Piastów. W połowie lat 70. przystąpiono do budowy szerokiej arterii komunikacyjnej, co pociągnęło ze sobą wyburzenie kilku budynków oraz likwidację kilku ulic i zaułków.

W skład północnego pasa nowej trasy weszyły:
- pl. św. Krzysztofa (Christophoriplatz) - fragment na północ od kościoła św. Krzysztofa
- Zaułek Pokutniczy (Altbüßer-Ohle) - biegł od ul. Ofiar Oświęcimskich do ul. Szewskiej
- Zaułek Zamkowy (Schloß-Ohle) - biegł od ul. Świdnickiej do ul. Gepperta
- ul. Siedmiu Kół (Sieben-Rade-Ohle) - biegła od ul. Gepperta do pl. Bohaterów Getta
- Zaułek Ruski (Reussen-Ohle) - biegł od pl. Bohaterów Getta do ul. św. Mikołaja
- ul. Białoskórnicza (Weissgerbergasse) - południowy odcinek do ul. Ruskiej do ul. św. Mikołaja

Na południowy pas złożyły się:
- ul. Słodowa (Hummerei) - od pl. św. Krzysztofa do ul. Świdnickiej
- ul. Kazimierza Wielkiego (Karlstr.) - od ul. Świdnickiej do ul. Krupniczej
- ul. Złote Koło (Goldene-Rade-Gasse) - od pl. Bohaterów Getta do ul. Ruskiej
- ul. Nowy Świat (Neueweltgasse) - południowy odcinek między ul. Ruską i ul. św. Mikołaja.