Jest częścią Wisłostrady i główną ulicą Sadyby. Od północy jest przedłużeniem ul. Czerniakowskiej w kierunku Wilanowa, po czym przechodzi w ul. Wiertniczą. Ulica jest dwujezdniowa i dysponuje 3 pasami ruchu w każdym kierunku.
W XIX wieku prowadziła tędy polna droga w kierunku Wilanowa, choć wybudowany przez Rosjan po powstaniu styczniowym Fort IX Twierdzy Warszawa, znajdujący się prawie na osi dzisiejszej ul. Powsińskiej, kazał omijać te okolice.
W 1891 r. Henryk Huss, inżynier i Wiktor Magnus, specjalista od parcelacji, założyli spółkę w celu budowy kolejki do Wilanowa. Wilanowska Kolej Wąskotorowa została uruchomiona w roku 1892, jej tory biegły Wzdłuż Kanału Bernardyńskiego (tam, gdzie dziś biegnie ulica Przy Bernardyńskiej Wodzie) do ul. Powsińskiej. Wilanów na przełomie wieków był celem niedzielnych wycieczek Warszawiaków. Od 1894 r. wygodna kolejka wąskotorowa woziła wycieczkowiczów z placu Unii Lubelskiej ul. Powsińską przez Wilanów i Konstancin do Piaseczna.
Południowe dzielnice Warszawy, w tym Czerniaków i Siekierki zostały przyłączone do Warszawy w 1916 r. Ulica Powsińska na odcinku na południe od ulicy św. Bonifacego została przebita po II wojnie światowej. W północnej części jeszcze we wczesnych latach 70. XX wieku była wybrukowana kocimi łbami. 11 listopada 1973 r. w ramach budowy drugiej jezdni Wisłostrady zlikwidowano linię tramwajową biegnącą ulicami Goworka, Spacerową, Gagarina, Czerniakowską i Powsińską. Trasą tą przed 1973 r. jeździły trolejbusy (m.in. linii 52) oraz tramwaje nr 2, 14 i 36.
Ulica dwukrotnie przecina fosę Fortu Czerniaków.